Projekt: Modellierung und Simulation der Regulation des instationären Zellstoffwechsels
Institut(e)/Einrichtung(en):
Forschungszentrum Jülich, Institut für Biotechnologie, http://www.fz-juelich.de/ibt/ 
Universität Siegen, Institut für Simulationstechnik und Informatik im Maschinenbau, www.simtec.mb.uni-siegen.de
Personen:
Dr.-Ing. Eric von Lieres, e.von.lieres@fz-juelich.de 
Dipl.-Ing. Aljoscha Wahl, a.wahl@fz-juelich.de
Prof. Dr. Wolfgang Wiechert, wiechert@simtec.mb.uni.siegen.de
Dr.-Ing. Marc Haunschild
Projektbezeichnung:
Modellierung und Simulation der Regulation des instationären Zellstoffwechsels
Forschungsgebiet/Kontext:
Lösung gewöhnlicher Differentialgleichungen und Optimierung
Projektbeschreibung:
Am Institut für Biotechnologie des Forschungszentrums Jülich wurde die Technik der Puls-Experimente entwickelt, um die regulatorische Struktur der biochemischen Stoffwechselwege zu untersuchen. Dazu werden Mikroorganismen zunächst so kultiviert, dass sich ein stationärer Stoffwechselzustand einstellt. Anschließend wird die extrazelluläre Nährstoff-Konzentration sprunghaft erhöht und die regulatorische Antwort des intrazellulären Stoffwechselnetzwerks in ihrer Dynamik quantifiziert. Damit stehen große und qualitativ hochwertige Datensätze zur Verfügung, die modellbasiert ausgewertet werden müssen.
Aus mathematischer Sicht ist die Bestimmung regulatorischer Parameter aus metabolischen Daten ein inverses Problem. Für die Auswertung von Puls-Experimente werden komplexe reaktionskinetische Modelle an die vorliegenden Messdaten angepasst. Der instationäre Zellstoffwechsel wird dabei durch Systeme gewöhnlicher Differentialgleichungen beschrieben. Jedoch gibt es für die Beschreibung der intrazellulären Stoffwechselregulation in der Regel keinen eindeutigen Modellierungsansatz. Vielmehr kann meist eine ganze Reihe sinnvoller Modelle aufgestellt werden, die mit statistischen Methoden diskriminiert werden müssen. Darüber hinaus wird die Identifikation der unbekannten Modellparameter wird durch lokale Minima erschwert.
Aus den angeführten Gründen muss das direkte Problem, das heißt die Lösung der verschiedenen Modelle zu vorgegebenen Parametern, für die Parameteridentifikation und Modelldiskriminierung sehr oft gerechnet werden. Am Lehrstuhl für Simulationstechnik an der Universität Siegen wurde das Softwarepaket MMT2 entwickelt, mit dessen Hilfe die Modellgenerierung, Parameteranpassung und Modelldiskriminierung automatisiert werden kann.
Die Features von MMT2 umfassen unter anderem M3L, eine Erweiterung der SMBL-Spezifikation innerhalb des XML-Standards, mit deren Hilfe Modellvarianten verwaltet werden können. Aus M3L-Modellen und anderen Blöcken, zum Beispiel für die Lösung der Differentialgleichungen, wird automatisch C++ Code generiert. Die Modellparameter bleiben dabei variabel, um diese durch Optimierung aus Messdaten schätzen zu können. Kleinere Änderungen der Modellstruktur können durch binäre Schalter implementiert werden. Darüber hinaus unterstützt MMT2 die parallelen Simulation von Modellvarianten und nutzt evolutionäre Algorithmen für die Identifikation der Modellparameter auf Parallelrechnern. Die Berechung von Parametersensitivitäten ist durch automatische Differentation implementiert.
