Forschung - Mechanobiologie der Thrombose und Hämostase
Die innere Zellschicht der Gefäße (die Endothelzellen (ECs)) sowie die Blutzellen und Blutplasmaproteine sind, aufgrund der Tatsache, dass Blut fließt, ständig hydrodynamischen Kräften ausgesetzt. Sie verarbeiten die Stärke und Richtung dieser Kräfte und wandeln sie in biochemische Signale um (Mechanotransduktion). Eine veränderte Mechanotransduktion kann zu Störungen der Blutgerinnung (Hämostase) oder zu thromboembolischen Ereignissen führen. Die Folge können Blutungssymptome bzw. Thrombosen, Herzinfarkt oder Schlaganfall sein. Meine Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Untersuchung, der mechanobiologischen Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrundeliegenden. Zur Anwendung kommt hierbei eine Kombination biophysikalischer, biochemischer und zellbiologischer Methoden.
Ein besonderer Fokus liegt dabei auf dem von Willebrand Faktor (VWF), der das größte Protein im menschlichen Blut und ein wichtiges Makromolekül in der Blutgerinnung darstellt. Der VWF ist ein mechanosensitives Protein, d.h., dass er auf physikalische Kräfte reagiert, wodurch seine Aktvierung und Inaktivierung reguliert werden. Bindet der VWF an eine Gefäßverletzung, so wird er von dem vorbeifließenden Blut gestreckt und es öffnet sich eine Bindungsstelle für Blutplättchen, die so an die Wunde rekrutiert werden und den Wundverschluss einleiten können. Durch die Plättchenbindung erhöht sich die Krafteinwirkung auf den VWF, wodurch eine Spaltstelle im VWF für die Protease ADAMTS13 erreichbar wird. Durch die Spaltung wird der VWF inaktiviert.
Ein wichtiger physiologischer Aspekt ist, dass das VWF-Protein nicht als einzelnes Molekül (Monomer) im Blut vorliegt, sondern als sogenanntes Multimer (Abbildung 1). VWF-Multimere durchlaufen eine komplexe Biosynthese und können Größen von über 20.000 kDa erreichen. Zunächst stellen die Zellen VWF-Monomere her, die im endoplasmatischen Retikulum zu Dimeren verknüpft werden. Diese Dimer werden dann im Golgi-Apparat zu langen Proteinketten, den Mutimeren, verknüpft. Je größer die Mulitmere, desto größer die Plättchenbindungskapazität.
Abbildung 1: VWF-Multimere. Aktvierte Endothelzellen mit VWF-Multimerfäden (einige durch weiße Pfeile markiert) auf der Zelloberfläche.