Scherabhängige und -unabhängige Fehlfunktionen des von Willebrand Faktors
Scherabhängige und -unabhängige Fehlfunktionen des von Willebrand Faktors
Mutationen im VWF-Gen können zu Störungen in der Expression, Multimerisierung, Sekretion und/oder Funktionsweise des VWF führen. Die Folge ist die häufigste erbliche Gerinnungsstörung; das von Willebrand Syndrom (VWS). Mithilfe molekularbiologischer und zellbiologischer Methoden untersuchen wir die Störungen der intrazellulären Proteinprozessierung und des Transportes (Abbildung 2). Scherkraftabhängige Funktionen des VWF werden z.B. in in vitro Gefäßsystemen beobachtet.
Abbildung 2: Intrazelluläre Lokalisation von VWF.
Links: Typische Lokalisation von Wildtyp-VWF nach Expression in HEK293-Zellen. Deutlich zu erkennen ist die Speicherung des VWF in zigarrenförmigen Weibel-Palade-Bodies.
Rechts: Eine VWF-Mutante, die zum von Willebrand Syndrom führt. Hier erkennt man, dass die Ausbildung von Weibel-Palade-Bodies gestört ist.
Prothrombotische Eigenschaften des von Willebrand Faktors
Meist führen Mutationen im VWF zu einem Verlust der hämostatischen Aktivität und damit zum von Willebrand Syndrom. In diesem Projekt untersuchen wir neue genetische prothrombotische VWF-Varianten, die zu einer erhöhten Aktivität des VWF führen und so das Risiko für Herzinfarkte steigern können. Zur Anwendung kommen hierbei, neben den künstlichen Gefäßsystemen, auch biophysikalische Methoden, wie die Rasterkraftmikroskopie. Ziel dieses Projektes ist es, aufzuklären wie die kraftabhängigen Funktionen des VWF das Zusammenspiel zwischen vaskulärer Biologie, Hämodynamik und vaskulären Krankheiten reguliert. Die Ergebnisse sollen genutzt werden, um neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die direkt die mechanobiologischen Mechanismen blockieren, die der Entstehung von vaskulären Erkrankungen zugrunde liegen.
Arbeitsmodell: Kraftantwort des VWF in Gesundheit und Krankheit.
Unter physiologischen Scherraten zirkuliert VWF in den Gefäßen in seiner inaktiven, ungestreckten Konformation und besitzt nur eine sehr geringe Affinität zu Plättchen (blaue Ovale = inaktive Plättchen) (A und B, links). (A, rechts) An Gefäßverletzungen wird gebundener VWF durch erhöhte Scherkräfte aktiviert und ist dann in der Lage Plättchen zu rekrutieren und die Hämostase einzuleiten (blaue Sterne = aktive Plättchen). (B, rechts) Bei sehr hohen pathophysiologischen Scherraten, zum Beispiel an Gefäßverengungen (gelb), wird VWF in Abwesenheit einer Verletzung aktiviert und es kann zu Gefäßverschlüssen kommen. (C) Wir haben genetische gain-of-function (GOF) Varianten des VWF (x) identifiziert, die eine erhöhte Kraftantwort aufweisen, wodurch eine Aktivierung schon bei einer geringen Erhöhung der Scherrate erfolgt. Dadurch sind diese Varianten mit einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte (MI) assoziiert.