Signalwege im Darm: Siegener Forschung eröffnet neue Therapiechancen
6 bis 8 Millionen Menschen weltweit leiden an chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Bisher gelten diese Krankheiten als unheilbar. Ursache ist unter anderem eine Fehlsteuerung des Immunsystems im Darm. Wie genau das darmeigene Immunsystem funktioniert, untersuchen Biolog*innen der Universität Siegen ab April in einem neuen Forschungsprojekt. Die Ergebnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente liefern. Gleichzeitig möchten die Forschenden mit ihrer Arbeit einen Beitrag zum Tierschutz leisten: Statt herkömmlichen Versuchstieren wie Mäusen verwenden sie für ihre Versuche die Larven des rot-braunen Reismehlkäfers. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert das Vorhaben mit knapp 300.000 Euro.
Darm bietet viel Angriffsfläche
„Der Darm ist eines der größten Organe des Menschen. Durch seine große Oberfläche kann er einerseits besonders gut lebenswichtige Stoffe aufnehmen, er bietet andererseits aber auch viel Angriffsfläche für Infektionen durch Mikroorganismen“, sagt Projektleiter Prof. Dr. Hans Merzendorfer. Um sich vor Infektionen zu schützen, verfügt der Darm über ein angeborenes Immunsystem, das bei Bedarf verschiedene Abwehrmechanismen aktiviert. Eine wichtige Rolle spielt dabei ein spezielles Enzym namens „Duale Oxidase“, das in den Zellen der Darmwand sitzt. Seine Aufgabe: Quasi „auf Knopfdruck“ sogenannte „reaktive Sauerstoffspezies“ (ROS) herzustellen – diese Moleküle wirken wie eine Art biologisches Desinfektionsspray, das gefährliche Bakterien im Darm abtötet – dabei aber gesunde Darmbakterien schont.
Wie genau der Mechanismus funktioniert, war lange nicht vollständig geklärt – bis jetzt. „Wir konnten ein bestimmtes Protein identifizieren, das auf der Oberfläche der Darmzellen sitzt und wie ein Sensor funktioniert. Man kann es sich wie eine Türklingel vorstellen, die von außen betätigt wird, aber ein Signal ins Innere der Zelle leitet“, erklärt Prof. Merzendorfer. Gelangen krankheitserregende Bakterien in den Darm, wird der Prozess automatisch gestartet: Die Bakterien setzen bestimmte chemische Stoffe frei, die von diesem Protein registriert werden und sozusagen die Türklingel „drücken“. Das Protein löst daraufhin im Inneren der Zelle eine Signalkette aus, die die Duale Oxidase aktiviert und dazu führt, dass ROS produziert werden – das Immunsystem ist somit in der Lage, die gefährlichen Bakterien zu bekämpfen.
Gestörte Signalkette wieder herstellen
„Bei Krankheiten wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ist die Kontrolle der Signalkette gestört und es wird zu viel ROS gebildet“, erklärt Doktorandin Kim Venus aus dem Team von Prof. Merzendorfer. Das neue Forschungsprojekt setzt deshalb an den bisherigen Erkenntnissen der Arbeitsgruppe an und nimmt die Immun-Prozesse im Darm noch genauer unter die Lupe. „Wir möchten die einzelnen Komponenten dieser Signalkette und ihr komplexes Zusammenspiel noch besser verstehen“, sagt Venus. Beispielsweise möchten die Forschenden herausfinden, welche Moleküle genau das Türklingel-Protein aktivieren. Mit diesem Wissen könnten zukünftig neue Medikamente entwickelt werden, die bei Erkrankten den gestörten Signalweg wieder herstellen.
Käferlarven werden mit leuchtenden Partikeln gefüttert
Bei ihren Versuchen im Labor setzen die Biolog*innen nicht auf klassische Versuchstiere wie Mäuse, sondern auf die winzigen Larven des rot-braunen Reismehlkäfers. Mehrere zehntausend Käfer und Larven warten im Labor-Kühlschrank bereits auf ihren Einsatz. „Das Immunsystem im Darm der Larven funktioniert im Prinzip genauso, wie unser menschliches. Tatsächlich finden wir in den Insekten engverwandte Proteine, Rezeptoren und Signalwege, die in ihrer Funktion denen des Menschen gleichen“, sagt Prof. Merzendorfer. Um die Prozesse unter dem Mikroskop sichtbar zu machen, werden die Larven mit fluoreszierenden – also leuchtenden – Partikeln gefüttert. Finden in ihrem Darm Entzündungsprozesse statt, verändert sich die Art und Weise, wie die Larven unter dem Mikroskop leuchten.
Das Team möchte mit dem Projekt neben medizinischen Erkenntnissen auch einen Beitrag zum Tierschutz leisten. „Die Wissenschaft ist aufgerufen, die Forschung mit Säugetieren möglichst zu verringern und zu verbessern. Wir zeigen, dass Versuche, die man früher klassisch an Mäusen durchgeführt hätte, auch mit Käferlarven funktionieren“, sagt Merzendorfer. Parallel dazu möchten die Wissenschaftler*innen mit Darmgewebe von erkrankten Menschen arbeiten, um zu prüfen, ob ihre Erkenntnisse auf den menschlichen Körper übertragbar sind. Dazu werden sie mit Kliniken in der Region kooperieren. Das Projekt ist insgesamt auf drei Jahre angelegt.
